2019年4月11日，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）PI陈超教授团队在Molecular Psychiatry杂志（IF= 11.64）上发表了关于精神疾病性别差异的最新研究成果。
背景：为什么研究性别差异
性别差异在精神疾病中普遍存在，这种差异包括性别差异的发病率、发病年龄、症状严重程度以及对药物的反应等。如下图所示，主要精神疾病如自闭症、精神分裂症、双相情感障碍、重性抑郁等都存在不同程度的性别差异。
研究性别差异有望为我们探寻精神疾病的发病机制提供有用的证据，同时，唯有深入地了解男女的差异，才能更好地为这些患者提供个性化的治疗和护理。 美国NIH在2016年发布官方指南“Studying both sexes: a guiding procinple for biomedicine”，指出所有的NIH基金项目必须将性别纳入实验设计的考量范围。
性别差异DNA甲基化研究进展
目前有四种主要的模型用来解释精神疾病的性别差异：
性染色体的上的风险基因
性别差异的遗传风险阈值
性激素的影响
基因-环境相互作用因素
（Nat Rev Gene. The role of sex in the genomics of human complex traits）
虽然目前有至少四种模型解读精神疾病的性别差异，但根据2016年Mitra等人的文章显示，基因-环境相互作用可能发挥的作用更大，但具体的分子机制尚不清楚。而表观遗传正是遗传和环境交互的产物，它同时受到遗传移速和环境作用的调控，是非常有吸引力的用来解读精神疾病的性别差异的分子机制的着手点。DNA甲基化作为研究最多的表观遗传学修饰，是最好的选择。此外，已有一些研究从DNA甲基化入手，研究人脑的性别差异，发现性别特异性甲基化的基因与免疫应答，RNA剪接和DNA修复有关，同时跨时空的研究表明，性别差异的DNA甲基化在胎脑和成年人脑中具有很高的相似性，这说明这种性别差异的DNA甲基化在发育早期便出现，稳定存在于生命的各个过程。
作为表观遗传的一种标志物，DNA甲基化同样受到遗传和环境的调控，是基因表达调控中的重要组成部分，遗憾的是，之前的研究大多只关注DNA甲基化本身的性别差异，忽略了从调控网络水平上对其进行评估。另外，鲜有文章进行了疾病的关联。我们是否可以用人脑的性别差异甲基化的基因来解读精神疾病的性别差异？
主要研究结果
为解决如上研究空白，本文使用目前最大的人脑甲基化数据（n=1408）研究性别差异的甲基化和性别差异的甲基化调控网络，探索性别差异的基因的功能通路，并与疾病相关的风险基因富集分析，优选出潜在的性别差异的疾病风险基因。
图1. 研究设计概略图(绘制软件：ppt)
结果1：性别差异的甲基化位点和区域富集在神经元相关的功能通路
本研究鉴定并重复了20450个在前额叶皮质脑区中显著差异的性别差异甲基化位点，其中75.39% 是常染色体上的位点，且大于一半（56.39%）的常染色体差异甲基化位点在男性中的甲基化水平高于女性中的甲基化水平。
图2. 性别差异甲基化位点。（绘制软件：A：CMplot; B:ggplot( geom_histogram + geom_violin）
这些位点可以聚集到2428个性别差异的甲基化区域，定位到2513个基因。功能富集分析显示，这些基因显著得富集在神经元相关的功能，如轴突引导、MAPK通路和钙离子信号通路。
结果2： 性别差异甲基化相关的调控网络
图3. 性别差异的调控网络示例。（绘图A：ppt; B: Champ包）
为了更加全面地了解性别差异甲基化的调控网络，本文整合了甲基化的上游调控原件[甲基化数量性状位点（meQTLs）]，下游的基因表达变化以及蛋白质相互作用网络的数据，研究中使用meQTLs 将性别差异的甲基化位点跟遗传变异SNP联系起来，通过相关分析，将DNA甲基化与基因表达量联系起来，并将差异甲基化的位点匹配到蛋白对应的基因上，提取出相应的蛋白-蛋白相互作用网络。
结果3： 精神疾病相关基因富集分析
为全面详细的解读性别差异的甲基化与疾病相关的关系，本文从不同的层次进行了富集分析：
图4. 基因水平富集分析汇总图（绘图软件：pheatmap）
结果4： 优选涉及性别差异的疾病风险基因
本文将同时参与精神疾病的发病风险和性别差异的基因定义为性别差异的疾病风险基因（SRPGs），通过加权分析，整合多种基因列表，优选出了2080个SPRGs，这些基因功能涉及突触相关的通路，如多巴胺能突触、谷氨酸能突触、GABA突触以及一些信号通路（如cAMP, 钙离子通道、MAPK信号通路、FoxO信号通路）
可用资源：
本研究收集整理了许多基因列表和数据资源，其他研究可以直接使用，罗列如下：
1. 疾病相关的基因列表，包括自闭症、精神分裂症和重性抑郁相关的基因列表（Table S1）
2. meQTLs (ROSMAP数据库和 liber institute 的脑甲基化QTL结果，Table S4)
3. 性别差异的基因列表（Table S9）
文献链接：https://rdcu.be/bv6bH
官网：https://www.nature.com/articles/s41380-019-0416-2#Sec21
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