近日，中南大学湘雅医院国家老年疾病临床医学研究中心副主任、老年肿瘤研究所所长张欣教授，耳鼻咽喉头颈外科侯军委研究员联合中国医药大学（中国台湾）洪明奇院士在国际权威期刊《Journal of Clinical Investigation》(《临床研究杂志》)发表题为《Nuclear PD-L1 compartmentalization suppresses tumorigenesis and overcomes immunocheckpoint therapy resistance in mice via histone macroH2A1 》(《核PD-L1通过组蛋白macroH2A1抑制小鼠肿瘤发生并克服免疫检查点治疗耐药性》)的原创性研究。中南大学湘雅医院为第一作者单位及第一通讯单位。该研究团队通过筛选，发现硫辛酸（Lipoic Acid，LA）能够有效诱导PD-L1核富集并显著增敏了PD-L1/PD-1抗体的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新策略。
癌细胞可通过其细胞膜表面的PD-L1与杀伤性T细胞上的PD-1相互作用，从而逃避T细胞的攻击。针对PD-1/PD-L1的抗体疗法已广泛应用于多种癌症类型，显著提高了患者的生存期。然而，这种疗法的耐药性在很大程度上限制了其在癌症患者中的整体疗效。因此，克服PD-1/PD-L1阻断疗法耐药性的挑战已成为临床上亟需解决的问题。研究团队发现，核PD-L1(nPD-L1)在体内外均能抑制肿瘤的发生，生长和侵袭，在免疫健全的小鼠模型中，nPD-L1组显示出了比PD-L1敲除更为显著的肿瘤抑制效应，这表明nPD-L1增强了抗肿瘤免疫，暗示nPD-L1可能具有克服PD-L1/PD-1抗体疗法耐药的潜力。团队进一步发现，P-AMPKα与nPD-L1协同磷酸化了组蛋白变体macroH2A1，后者通过表观机制激活了衰老，JAK-STAT和Hippo通路基因。此三条信号通路一方面直接抑制了肿瘤的发生和生长，另一方面上调了癌细胞膜表面的MHC-I和IFNGR，进而增强了抗肿瘤免疫并克服了免疫检查点疗法的耐药。最后，研究团队通过筛选，发现硫辛酸（Lipoic Acid，LA）能够有效诱导PD-L1核富集并显著增敏了PD-L1/PD-1抗体的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新策略。
湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科副主任医师刘勇、普通外科副主任医师杨智、技术员王霜莲、硕士研究生苗芮为该论文的并列第一作者，侯军委、洪明奇、张欣为并列通讯作者，中国台湾中央研究院张琼文博士和分子肿瘤学与免疫学实验室助理研究员张靖宇为该论文重要参与作者。
湘雅医院分子肿瘤学与免疫学研究中心自建立以来，围绕肿瘤免疫和细胞死亡领域的关键科学问题进行探索，以湘雅医院为第一单位和第一通讯单位在Molecular Cell, Journal of Clinical Investigation (2024a, 2024b)，Seminar in Immunology等权威期刊发表多篇论文。目前，团队研究方向明确，经费充足，诚招博士后/技术员/科研助理，欢迎有志于科研的青年才俊加盟。
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