近日，中南大学湘雅医院运动系统损伤修复研究中心主任、国家老年疾病临床医学研究中心老年骨关节疾病研究所副所长谢辉教授和王振兴副研究员团队在《自然通讯》（Nature Communications；IF=16.6，中科院1区Top期刊）以长文形式在线发表了题为“Reassessing endothelial-to-mesenchymal transition in mouse bone marrow: insights from lineage tracing models”（重审小鼠骨髓中的内皮-间质转化：来自谱系示踪模型的启示）的最新研究成果。湘雅医院运动系统损伤修复研究中心谢辉教授和王振兴副研究员为该论文的共同通讯作者，曹加助理研究员为该论文的第一作者，金玲博士研究生、颜子淇医师、王小开医师等为该论文的重要参与作者。湘雅医院为第一单位和唯一通讯单位。
Endothelial-to-mesenchymal transition（EndoMT）即内皮-间质转化，是指内皮细胞（ECs）经历一系列分子事件，逐渐失去内皮特异性蛋白表达，并启动间质特异性蛋白表达的转分化过程。有研究团队通过骨髓单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现了所谓表达间质标志物的具有EndoMT潜能的内皮细胞，提出内皮细胞可通过EndoMT形成骨髓间质细胞（Bone marrow stromal cells, BMSCs），并发挥造血支持和造血重建作用。
谢辉教授和王振兴副研究员团队对“骨髓EndoMT现象”进行了系统深入的研究，提供了与上述观点不同的证据。他们发现，尽管小鼠骨髓的scRNA-seq分析可以检测到表达间质标志物Prrx1和Lepr的内皮细胞，然而，这种特殊的内皮细胞群却无法在Prrx1-Cre和Lepr-Cre间质细胞谱系示踪模型中得到验证。这些表达间质标志物的内皮细胞实际上是由内皮细胞-间质细胞粘连体（ECs-BMSCs doublets）所构成，是scRNA-seq不能达到真正的单细胞分辨率所造成的一种假象。此外，该团队使用了Cdh5-Cre和Tek-Cre两种诱导型内皮细胞谱系示踪模型，通过分析CDH5、TEK或EMCN内皮标志物阳性骨髓间质细胞的骨内分布特点和特征标志物表达差异，发现内皮标志物阳性骨髓间质细胞的比例非常低，并且这些骨髓间质细胞并非由内皮细胞分化而来。在髓系清除诱导的造血重建模型中，内皮标志物阳性骨髓间质细胞并未增加。这些证据表明，在稳态和髓系清除诱导的造血重建过程中，内皮细胞不会转化为骨髓间质细胞（见下图）。
“骨髓EndoMT”发生时的预期结果（左）与该研究中实际发现的结果（右）对比示意图
总而言之，该研究以强有力的证据反驳了骨髓中内皮细胞是骨髓间质细胞重要来源的现有观点，强调了使用谱系示踪模型验证scRNA-seq结果和谨慎解读实验数据对EndoMT研究的重要性，为进一步规范EndoMT相关研究提供了一个范例。另外，该研究发现了四种内皮标志物（CD31、CDH5、TEK或EMCN）阳性的骨髓间质细胞新亚群，值得深入研究。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44312-w
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