2月10日，中南大学湘雅医院神经内科、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）唐北沙教授团队在国际权威期刊《npj Parkinson's Disease》（IF：9.304）以论著形式在线发表了题为“Genome-wide association study using whole-genome sequencing identifies risk loci for Parkinson’s disease in Chinese population（基于全基因组测序的全基因组关联研究鉴定了中国帕金森病人群的风险基因位点）”的原创性论文。通过利用全基因组测序技术（WGS），在大样本的中国帕金森病（Parkinson’s disease, PD）人群中进行了首个全基因组关联研究（GWAS），鉴定了1个新的PD风险基因位点，明确了53个与中国PD相关的风险基因位点，证实了中国PD人群特异性风险基因位点，绘制了中国PD人群风险基因变异谱，解析了中国PD人群遗传因素特征，建立了PD多基因风险预测模型。中南大学湘雅医院唐北沙教授、西湖大学杨剑教授为该论文并列通讯作者，中南大学湘雅医院神经内科潘宏旭博士研究生、刘振华副教授为共同第一作者，中南大学湘雅医院为第一单位兼第一通讯单位。
PD是常见的神经变性疾病之一，病因和发病机制仍不清楚，主要认为与年龄老化、环境因素和遗传因素及其相互作用有关。遗传因素在PD中的作用越来越得到重视，截至目前，世界上已发表多个PD-GWAS成果，揭示了90余个风险基因位点；但对人口众多、人口日趋老龄化的中国人群而言，PD人群的遗传背景仍不明确。为系统解析中国PD人群的遗传因素特征，唐北沙教授牵头，联合众多国内专家，构建了中国帕金森病及运动障碍疾病多中心数据及协作网（PD-MDCNC），建立了大型中国PD病例-对照的临床队列；应用了全基因组测序技术（WGS）在发现队列完成了GWAS，随后利用多重PCR扩增子捕获测序技术在验证队列进行了验证研究；最终鉴定了1个新的PD风险基因位点（HEATR6-rs61204179），明确了53个与中国PD相关的风险基因位点，其中12为全基因组显著相关的风险基因位点（HEATR6-rs61204179、NUCKS1/RAB29-rs11557080、SNCA-rs356182、FYN-rs997368、VPS13C-rs2251086、LRRK2/A419V、LRRK2/R1628P、LRRK2/G2385R、MCCC1-rs10513789、BST1-rs4698412、GCH1-rs11158026、GBA/L444P），5个为中国PD人群特异性风险基因位点（HEATR6-rs61204179、GBA/L444P、LRRK2/A419V、LRRK2/R1628P和LRRK2/G2385R），绘制了中国PD人群易感基因变异谱。基于全基因组数据，发现中国PD人群的遗传度（h2）为0.18，稍低于欧洲血统人群的h2（0.22）。本研究还利用中国PD人群相关风险基因位点构建了多基因风险预测模型，发现携带多个风险基因位点的人群PD发病风险是没有携带风险基因位点的3.9倍，可为PD高危人群的早期预警、早期筛查、早期诊断提供指导。
本研究得到了首都医科大学宣武医院陈彪教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院刘军教授、北京医院陈海波教授、广东省人民医院王丽娟教授、苏州大学第二附属医院刘春风教授、南京脑科医院刘卫国教授、郑州大学附属第一医院王雪晶教授、中山大学附属第一医院陈玲教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院王涛教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院薛峥教授、武汉大学人民医院张振涛教授、南方医科大学珠江医院王青教授、中南大学湘雅医院陈翔教授、中南大学湘雅公共卫生学院肖水源教授、西湖大学郑厚峰教授、新加坡南洋理工大学Jia Nee Foo教授、美国国立卫生研究Andrew B Singleton教授以及PD-MDCNC各团队的大力支持。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等基金资助。
唐北沙教授团队一直致力于神经变性疾病与遗传病的临床与基础研究。近年来，在PD临床队列建设、分子诊断与分子分型、致病基因/易感基因鉴定及其发病机制做出了许多原创性贡献：创新地提出了“LEC”和“HEC”基因克隆策略，成功鉴定克隆了常染色体隐性遗传早发型PD致病基因—DAGLB基因（Nat Commun. 2022）和早发型PD相关基因—NUS1基因（Proc Natl Acad Sci U S A. 2018）等；系统建立了PD-MDCNC、Gene4PD、中南基因组数据库等数据库和CPDR临床队列（Mov Disord. 2022），搭建了神经变性疾病与遗传病高通量检测技术及分子诊断与分型平台；绘制了家族性与早发型PD致病基因突变频率谱（Brain. 2020；Brain. 2021a; Brain. 2021b; Acta Neuropathol. 2021; Neurobiol Aging. 2019），绘制了中国PD人群风险基因变异谱（npj Parkinsons Dis. 2023; Neurobiol Aging. 2015）；提出了“PD双基因遗传模式”、“PLA2G6新表型（AREP）”、“PD风险基因SNPs交互作用模式（PD-LRRK2 G2385R+）及累加作用模式（PD-风险基因SNPs+）”、“PD新的相关及风险基因—GCH1、NOTCH2NLC”等（Transl Neurodegener. 2020; Am J Hum Genet. 2019; Brain. 2020; J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022；Sci Adv. 2022）。
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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41531-023-00456-6
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