近日，潘永诚博士，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）名誉主任、老年神经退行性疾病研究所所长唐北沙教授和美国Emory大学医学院金鹏教授合作在《Science Advances（科学进展）》（IF=14.9）以论著形式发表了题为“Expression of expanded GGC repeats within NOTCH2NLC causes behavioral deficits and neurodegeneration in a mouse model of neuronal intranuclear inclusion disease（过表达NOTCH2NLC基因GGC重复扩展导致NIID转基因小鼠行为异常和神经变性）”的原创性研究，该研究构建了国际上首个NIID转基因小鼠模型和来源于NIID患者的人神经祖细胞（hNPCs）模型。
神经元核内包涵体病（Neuronal intranuclear inclusion disease, NIID）是一种罕见的神经退行性疾病，临床表现异质性大，病理上以广泛存在于中枢、周围神经系统及外周组织细胞中核内嗜酸性包涵体为主要特征。2019年，中南大学湘雅医院沈璐教授、唐北沙教授和金鹏教授合作率先在国际上报道了NIID的致病基因-NOTCH2NLC基因，其GGC重复异常扩展突变与NIID相关；提出了“NOTCH2NLC基因相关疾病”概念（Am J Hum Genet, IF=10.5）。然而到目前为止，NIID的发病机制尚不明确，精准遗传学模型的欠缺也限制了对NIID发病机制的认识。
研究利用上述模型，首次报道携带GGC重复异常扩展突变的NOTCH2NLC基因通过经典翻译或核糖体框移等方式，翻译产生多聚甘氨酸、多聚丙氨酸和多聚精氨酸等毒性蛋白，形成广泛的核内和核周聚集物，导致严重的神经损伤并引起模型小鼠运动和认知功能障碍等，精准模拟了NIID的病理和临床表型。进一步，利用上述模型深入解析了选择性剪接调控因子hnRNPM功能障碍引发NIID的分子机制，为NIID的治疗提供了潜在靶点。中南大学湘雅医院神经内科助理研究员刘琼、张凯琳博士和美国Emory大学YunheeKang博士为共同第一作者；潘永诚博士、金鹏教授和唐北沙教授为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者兼通讯作者单位。
国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）名誉主任、老年神经退行性疾病研究所所长唐北沙教授，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）副主任、老年神经退行性疾病研究所副所长沈璐教授团队长期致力于NIID等神经退行性疾病与遗传病的临床与基础研究。团队在2019年鉴定出NIID致病基因-NOTCH2NLC基因的基础上，牵头成立了“中国NIID协同创新联盟”，在国内开展了多中心NIID精准诊治，完善了临床数据库建设。2022年9月，田芸博士、周璐博士、唐北沙教授、沈璐教授在J Neurol Neurosurg Psychiatry（IF=13.65）以论著形式发表了题为“Clinical Features of NOTCH2NLC- related Neuronal Intranuclear Inclusion Disease”的原创性研究，报道了国际上最大规模NIID队列的临床和遗传学特征研究，提出了NIID临床分型新学说，将NIID临床分为四种亚型（痴呆型、肌无力型、发作性症状型和运动障碍型），为NIID的临床精准诊治提供了科学依据。在“NOTCH2NLC基因相关疾病”概念的基础上，团队研究发现NOTCH2NLC基因突变与原发性震颤（ET）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病相关，孙启英副教授、徐倩副教授、郭纪锋研究员、唐北沙教授在Brain（IF=13.5）以论著形式发表了题为“Expansion of GGC repeat in the human-specific NOTCH2NLC gene is associated with essential tremor”的原创性研究。团队系统开展了表型-基因型关联研究，发现GGC重复次数、GGC重复组成与疾病表型的相关性。此外，团队在NIID临床研究方面开展了大量工作，成果发表在Neurology (2020)、Brain (2020b, 2021)、Neurobiol Aging（2020,2021）、Mol Neurobiol（2022）、Eur J Neurol（2022）等国际权威期刊上。我们的工作涵盖了NOTCH2NLC基因克隆、突变谱鉴定、临床分型、基因型-表型关联研究和发病机制研究等方面，有力地推动了“NOTCH2NLC基因相关疾病”的临床和基础研究进展。
论文链接：
Sci Adv：DOI: 10.1126/sciadv.add6391
J Neurol Neurosurg Psychiatry：DOI: 10.1136/jnnp-2022-329772
Brain：DOI: 10.1093/brain
Am J Hum Genet：DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.05.013
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