袁凯教授团队在《Nature Communications》发文揭示抑癌基因ARID1A缺失激活内源性逆转录病毒HERVH调控基因转录的新机制

    近日，中南大学湘雅医院精准分子医学研究所研究员、国家老年疾病临床医学研究中心临床生物样本中心主任袁凯课题组在国际知名期刊 《Nature Communications》 (IF=14.919)上发表题为“ARID1A loss derepresses a group of human endogenous retrovirus-H loci to modulate BRD4-dependent transcription”的研究论文，揭示了抑癌基因ARID1A缺失通过激活一组内源性逆转录病毒元件HERVH，从而调节BRD4依赖的基因转录。该研究提示内源性逆转录病毒HERVH有望成为治疗结直肠癌的新靶点。袁凯教授为该论文的独立通讯作者，湘雅医院博士后俞春红和中南大学2018级博士研究生雷晓云为共同第一作者，湘雅医院肿瘤科为第一完成单位。该研究得到了湘雅医院皮肤科陈翔教授、印明柱教授和精准分子医学研究所付凯教授的大力支持。

    通过多组学数据分析，袁凯课题组发现部分转座元件在结直肠癌组织中异常激活，尤其是与多能性相关的内源性逆转录病毒元件HERVH。在HERVH高表达的结直肠癌细胞系中敲低HERVH能引起细胞生长的抑制和凋亡。同时，利用结直肠癌病人手术组织样本建立的肿瘤类器官模型，也观察到敲低HERVH引起的类器官生长抑制和凋亡，提示这些结直肠癌细胞的存活依赖于HERVH。机制研究发现HERVH的激活与多种抑癌因子的突变相关。敲除ARID1A可显著升高HERVH的表达水平，该过程依赖于ARID1B的代偿性功能。同时，HERVH转录产生的RNA与BRD4分离相存在共定位，并参与调控BRD4蛋白的聚集及其基因转录功能。总之，该研究揭示了ARID1A调控HERVH的关键作用，异常激活的HERVH通过调节BRD4依赖的转录促进肿瘤的发生发展，提示HERVH可能是结直肠癌治疗的潜在靶点，相关发现已申请发明专利。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31197-4