近日，老年疾病国家临床医学研究中心（中南大学湘雅医院）核心PI吴畏教授团队在国际著名期刊《Advanced Science》（《先进科学》，IF=14.1）以原创论著形式发表题为 “Single-Cell Transcriptomic Analysis of Tumor Heterogeneity and the Microenvironment in Pseudomyxoma Peritonei”（基于单细胞转录组学的腹膜假黏液瘤肿瘤异质性及微环境特征分析）的研究论文。该研究首次构建了腹膜假黏液瘤原发病灶与配对转移病灶的高分辨率单细胞图谱，系统揭示了其肿瘤异质性、微环境重塑及潜在治疗靶点，为该疾病精准诊疗和新型联合治疗策略开发提供了重要依据。
中南大学湘雅医院为论文第一单位和第一通讯单位。中南大学湘雅医院老年外科李玺博士为论文唯一第一作者；中南大学湘雅医院吴畏教授、尹继业教授、刘国栋副研究员与中南大学湘雅三医院郭成贤教授为共同通讯作者。
腹膜假黏液瘤是一类罕见的腹膜肿瘤，多起源于阑尾黏液性肿瘤，主要表现为腹盆腔内黏液进行性积聚和腹膜广泛种植。目前，肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗是其主要治疗方式，但该病通过手术治疗难以达到根治，传统全身治疗疗效有限。因此，深入解析其发生发展机制、探索的治疗策略具有重要临床意义。
本研究整合单细胞RNA测序、全外显子测序、bulk RNA测序及组织病理学验证等多组学技术，对腹膜假黏液瘤原发病灶和腹盆腔转移病灶进行了系统分析。研究发现，肿瘤上皮细胞存在显著异质性。其中，Epi (TFF3)上皮亚群与黏液分泌密切相关，高表达MUC2、TFF3等杯状细胞特征基因，可能是大量黏液产生的重要细胞基础；Epi (MACC1)上皮亚群则表现出更强的恶性相关特征，富集RAS、MAPK、PI3K-AKT等肿瘤进展相关信号通路。
研究还发现，脂质代谢重编程是转移病灶的重要特征。肿瘤上皮细胞、成纤维细胞及脂质相关巨噬细胞均表现出较活跃的脂质代谢状态，这与转移灶在大网膜、肠系膜、肠脂垂等富含脂肪组织区域定植生长的特点相一致，也提示脂质代谢干预可能成为未来潜在治疗方向。
在肿瘤微环境方面，研究首次揭示了转移病灶的免疫排斥性特征。T细胞主要分布于肿瘤上皮结构外的间质区域，而肿瘤上皮周围存在致密纤维化屏障，限制了免疫细胞与肿瘤细胞接触。与此同时，研究识别出Fib (POSTN)成纤维细胞亚群，该亚群具有显著的基质重塑和纤维化特征，可能参与形成限制免疫细胞浸润和药物渗透的基质屏障。此外，Macro (CXCL5)脂质相关巨噬细胞亚群可能参与局部免疫抑制微环境的形成。
值得关注的是，本研究还发现转移病灶存在活跃的促血管生成网络。Fib (POSTN)成纤维细胞、Peri (RSPO3)周细胞和内皮细胞通过VEGFA-VEGFR2信号相互作用促进肿瘤血管生成。团队进一步回顾性分析了3例复发腹膜假黏液瘤患者接受VEGFR2靶向抗血管生成药物安罗替尼治疗后的临床资料，初步观察到一定的疾病控制潜力，提示抗血管生成治疗可能成为腹膜假黏液瘤的重要探索方向。
综上，该研究从多组学层面系统解析了腹膜假黏液瘤黏液分泌、脂质代谢、基质纤维化、免疫排斥和血管生成等多个关键生物学过程，为其机制研究、靶点发现和联合治疗策略开发提供了重要资源。
中南大学湘雅医院老年外科是国内重要的腹膜假黏液瘤诊疗中心之一。吴畏教授团队长期致力于腹膜假黏液瘤的临床与基础研究，已构建300余例患者的疾病队列，并成功建立了包括类器官及人源异种移植模型在内的疾病模型。未来，团队将继续围绕腹膜假黏液瘤的黏液溶解治疗、靶向治疗及联合治疗策略开展深入研究，持续推动这一罕见疾病的精准诊疗和临床转化。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202523760
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