神经元核内包涵体病（NIID）是一种以中枢和外周神经系统及内脏器官内嗜酸性透明包涵体形成为核心特征的慢性进展性神经退行性疾病，为我国第二常见的遗传性脑白质病。2019年，老年疾病国家临床医学研究中心（湘雅医院）/中南大学湘雅医院神经内科唐北沙/沈璐团队在国际上率先揭示NOTCH2NLC基因GGC重复扩增与NIID的发病直接相关，引起了领域内广泛关注。近日，唐北沙/沈璐团队在《Nature Communications》（IF=15.7）、《eBioMedicine》（IF=10.8）等国际知名期刊发表多篇NIID相关原创性研究，不仅揭示了潜在的疾病进展生物标志物，更在基因治疗等前沿干预策略上开展了临床前研究，为最终实现NIID的精准诊断与有效治疗奠定了坚实基础。
【NIID生物标志物研究】
2026年1月15日，沈璐团队在Lancet子刊《eBioMedicine》上以论著形式在线发表了题为《Plasma p-tau species are elevated in presymptomatic and symptomatic neuronal intranuclear inclusion disease》的原创性研究成果，揭示了NIID存在tau病理改变，扩展了tau蛋白谱系疾病。该研究纳入NIID患者和症状前个体2个队列，通过对多队列人群的外周血生物标志物分析，发现NIID患者中p-tau217、p-tau231、p-tau181、α-syn、NfL及GFAP等多种生物标志物水平显著升高，其中p-tau217能有效区分NIID患者与健康对照，但难以鉴别NIID与阿尔茨海默病（AD），提示两者在tau病理上可能存在重叠。在尚未出现临床症状的个体中也观察到p-tau与GFAP的异常升高，表明病理改变早在临床发病前就已启动，这为疾病早期识别提供了关键窗口。为进一步探究NIID中tau病理改变，通过tau-PET首次在NIID患者脑内发现了不伴有Aβ病理、独特分布于枕叶与颞极的tau蛋白沉积，模式与AD明显不同，印证了该病的独立病理机制。中南大学湘雅医院神经内科沈璐和老年神内科田芸为共同通讯作者，中南大学湘雅医院神经内科博士后、老年神内科张思哲为第一作者；中南大学湘雅医院为第一作者兼通讯作者单位。
此外，沈璐/田芸团队2025年2月还在《中华神经科杂志》上发表了题为“神经元核内包涵体病患者140例神经电生理研究”的原创性研究成果，报道了140例NIID患者的临床和神经电生理特征，发现周围神经病变在NIID患者中常见，表现为轻度脱髓鞘性运动感觉性神经病，部分患者还伴有轻度的轴索损伤，指出电生理检查对NIID进行筛查、诊断及鉴别诊断的重要性。
【NIID基因治疗研究】
2026年1月13日，唐北沙/刘琼团队与暨南大学李晓江、李世华团队合作，在《Nature Communications》上以论著形式在线发表了题为“Precise excision of expanded GGC repeats in NOTCH2NLC via CRISPR/Cas9 for treating neuronal intranuclear inclusion disease”的原创性研究成果，首次成功实现了对NIID致病突变的精准切除和修复。该研究运用CRISPR/Cas9基因编辑系统，靶向GGC重复序列侧翼特定区域，通过双sgRNA协同作用成功实现了对NOTCH2NLC基因GGC重复序列的高效、特异性切除，并通过同源定向修复技术将其校正至生理正常长度。该编辑策略的有效性、特异性及安全性，在患者来源的IPSC、NPC及转基因小鼠模型中得到了系统性验证，为后续临床转化奠定了坚实基础。中南大学湘雅医院神经内科刘琼、暨南大学李晓江及李世华为本论文的共同通讯作者。中南大学湘雅医院老年神内科谢妮娜、神经内科潘永诚为共同第一作者，中南大学湘雅医院为第一作者兼通讯作者单位。
此外，2025年10月，唐北沙/刘琼团队与美国Emory大学医学院姚冰团队合作，在《Cell & Bioscience》上以论著形式在线发表了题为“HnRNP M expression rescues neurodegeneration in neuronal intranuclear inclusion disease mouse model by restoring dysregulated RNA splicing and transcription”的原创性研究成果。该研究基于前期发现剪接调控因子hnRNPM功能障碍是引发NIID的关键分子，通过在NIID小鼠模型中回补hnRNPM蛋白，从而实现了病理、行为学的挽救以及相关分子转录和剪接失调的逆转，为疾病的治疗提供了潜在的靶标。中南大学湘雅医院神经内科刘琼和美国Emory大学医学院姚冰为共同通讯作者，中南大学湘雅医院神经内科潘永诚和美国Emory大学医学院李仰平为共同第一作者；中南大学湘雅医院为第一作者兼通讯作者单位。
【团队NIID系列研究成果】
唐北沙/沈璐团队聚焦NIID的致病基因、临床表型、生物标志物、发病机制及干预策略开展了系统性研究，取得一系列重要突破，如：2019年6月，团队在国际上率先揭示NOTCH2NLC基因GGC重复扩增与NIID的发病直接相关，并提出了“NOTCH2NLC相关重复扩增疾病”新概念（Am J Hum Genet，IF：10.502）。同年牵头成立了“中国NIID协同创新联盟”，现已建成国际上规模最大的NIID临床队列；2019年12月，团队首次揭示了NOTCH2NLC基因GGC异常重复扩增与特发性震颤相关，发现GGC重复次数和重复打断可能是NOTCH2NLC基因GGC异常重复扩增影响临床表型的重要因素（Brain，IF：11.337）；2022年9月，团队报道了国际上最大规模NIID队列的临床和遗传学特征研究，提出了NIID临床分型新学说，为NIID的临床精准诊治提供了科学依据（J Neurol Neurosurg Psychiatry，IF：11.1）；2022年11月，团队构建了国际上首个NIID转基因小鼠模型和来源于NIID患者的人神经祖细胞模型，精准模拟了NIID的病理和临床表型；揭示了选择性剪接调控因子hnRNPM功能障碍引发NIID的关键分子机制（Sci Adv，IF：13.6）等。团队相关成果相继发表于Nat Commun、Sci Adv、Am J Hum Genet、Brain、J Neurol Neurosurg Psychiatry、Neurology、Cell Biosci、Zool Res、Mol Neurobiol、Eur J Neurol、Neurobiol Aging、J Peripher Nerv Syst等国际权威期刊。该系列研究系统地揭示了NIID从遗传基础到临床表型、从分子机制到治疗探索的完整过程，得到国内外同行的高度认可。
原文链接：
Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-026-68385-5
eBioMedicine
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396426000083
中华神经科杂志
https://rs.yiigle.com/cmaid/1529909
Cell & Bioscience
https://link.springer.com/article/10.1186/s13578-025-01477-9
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