近日，中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科、国家老年疾病临床医学研究中心伦理委员会主任张欣教授、侯军委研究员联合中国医药大学洪明奇院士在国际权威期刊《Journal of Clinical Investigation》发表题为《Gasdermin C sensitizes tumor cells to PARP inhibitor therapy in cancer models》的原创性研究。中南大学湘雅医院为第一作者单位及第一通讯单位。湘雅医院技术员王霜莲为该论文的第一作者，肿瘤科曾珊教授、乳腺科黄隽教授和台湾中央研究院Chiung-Wen Chang为该论文重要参与作者。
聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARP inhibitor, PARPi）已成为治疗包括癌症在内的许多疾病的有效疗法。BRCA突变的肿瘤细胞存在同源重组缺陷，因此对PAAPi诱导的细胞凋亡敏感。目前已有多种PARPi被批准用于治疗BRCA突变的前列腺癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC），还有一些处在临床试验阶段。即便如此，对PARPi功能的分子基础以及如何提高PARPi的治疗指数理解尚不完全。
奥拉帕尼（一种PARPi）可以增加癌细胞中死亡配体诱导的caspase-8的切割，并在亨廷顿疾病小鼠模型中调节细胞焦亡。团队前期发表在《Nature Cell Biology》上的研究阐明caspase-8切割Gasdermin C（GSDMC）会导致TNBC中癌细胞焦亡（CCP）。最近的报道发现CCP通过激活抗肿瘤免疫抑制肿瘤生长，因此作者提出假设：GSDMC使肿瘤细胞对PARPi敏感。
为验证这一假设，团队首先分析了TNBC中GSDMC的表达水平及其临床相关性，结果发现GSDMC在TNBC患者组织中高表达，并且表现出更好的PARPi治疗效果。体外实验和动物实验结果表明GSDMC/caspase-8介导的CCP显著增加TNBC肿瘤细胞对PARPi的敏感性，且不受BRCA缺失的影响。GSDMC介导的CCP通过增加肿瘤微环境中的细胞毒性和记忆T细胞浸润，以免疫依赖性方式引起持久的肿瘤消退。即使15%的CCP便足以使肿瘤细胞对PARPi敏感。
此外，T细胞释放的颗粒酶B（GZMB）激活caspase-6，后者也可切割GSDMC诱导CCP。团队还观察到一个有趣的现象，肿瘤微环境中的IFN-γ可以上调肿瘤细胞中GSDMC的表达，进而增强PARPi和T细胞对肿瘤细胞的杀伤，由此形成的feedforward环路放大了PARPi的抗肿瘤效果。除了乳腺癌，团队还在黑色素瘤、结肠癌、肝癌和胰腺癌等多种癌症类型中均发现GSDMC对PARPi治疗的增敏作用，提示GSDMC是PARPi治疗癌症的通用标志物和靶点。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37883181/
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