近日，中南大学湘雅医院国家老年疾病临床医学研究中心唐北沙教授团队与美国国立卫生研究院Huaibin Cai教授合作在《Nature Communications》（IF=14.919）以论著形式在线发表了题为“Deficiency in endocannabinoid synthase DAGLB contributes to early onset Parkinsonism and murine nigral dopaminergic neuron dysfunction”的原创性研究，发现鉴定了帕金森病新致病基因-DAGLB，并阐明了内源性大麻素在帕金森病发生中的作用。中南大学湘雅医院国家老年疾病临床医学研究中心唐北沙教授、美国国立卫生研究院Huaibin Cai教授为论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院神经内科刘振华博士、博士研究生杨楠楠、美国国立卫生研究院Jie Dong博士为共同第一作者。
该研究利用纯合子定位（HEC）和NGS技术，对一组家族性帕金森病家系进行了遗传学分析，最终筛查出候选基因-DAGLB基因，并在早发型帕金森病中验证，这些致病突变可导致DAGLB蛋白稳定性下降、功能障碍。
DAGLB是内源性大麻素2-AG的合成酶，其同源蛋白为DAGLA。为阐明DAGLB基因突变在帕金森病中的致病机制，首先通过RNAscope和单细胞RNA测序技术，分别对人脑组织和小鼠脑组织的中脑黑质多巴胺能神经元（DAN）中DAGLB和其同源基因DAGLA的表达水平进行了比较分析，发现了DAGLB基因在人脑和小鼠DAN中特异性高表达；利用光纤记录系统，结合内源性大麻素探针（eCB sensor），分别对自由活动的野生型小鼠和DAN Daglb敲低小鼠的DAN中内源性大麻素信号进行实时记录，发现Daglb是DAN中主要的内源性大麻素合成酶。随后，结合光纤记录活体成像和小鼠行为学分析，发现Daglb合成的内源性大麻素与小鼠转棒运动学习密切相关，DAN Daglb敲低小鼠则表现出明显的转棒运动学习障碍，并证实敲低DAN Daglb可通过减少内源性大麻素合成，从而介导DAN兴奋性下降和多巴胺递质释放减少。最后，利用内源性大麻素降解抑制剂JZL184，恢复DAN Daglb敲低小鼠的内源性大麻素水平，可以挽救DAN Daglb敲低小鼠转棒运动学习障碍的表型。
该研究不仅发现鉴定了帕金森病新致病基因-DAGLB基因，还阐明了内源性大麻素在帕金森病的重要作用，有望为临床治疗提供重要的理论依据。该研究得到了北京大学李毓龙教授、首都医科大学宣武医院陈彪教授、美国NIH/NIEHS的Guohong Cui教授、美国NIH/NIAAA的David Lovinger教授和美国NIH/NIA的Andrew Singleton教授等的大力支持。
唐北沙教授团队一直致力于神经变性病与遗传病的研究。近年来，唐北沙教授团队创新地提出了“LEC”和“HEC”基因克隆策略，成功鉴定克隆了ARCA致病基因CHIP及UBA5基因、CMT致病基因HSP22基因、PKD致病基因PRRT2基因、FCMTE致病基因SAMD12基因、NIID致病基因NOTCH2NLC基因等，系统地建立了神经变性疾病与遗传病高通量检测技术及分子诊断与分型平台。目前，唐北沙教授团队聚焦于帕金森病的临床队列研究、基因组学和新致病/易感基因鉴定，建立了中国帕金森病及运动障碍疾病多中心数据库及协作网（PD-MDCNC）（http://pd-mdcnc.com），鉴定了PD新基因-DAGLB、NUS1基因等，提出了“PD双基因遗传模式”、“PLA2G6新表型（AREP）”、“PD风险基因SNPs交互作用模式及累加作用模式”，建立了PD基因组学分析平台Gene4PD（http://www.genemed.tech/gene4pd/home）等。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31168-9
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