近日，国际顶级期刊《先进科学》（Advanced Science）（IF：16.806）以Research Article形式在线发布了国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）老年骨关节疾病研究所副所长、中南大学湘雅医院运动系统损伤修复研究中心主任谢辉教授团队题为“Neuronal induction of bone-fat imbalance through osteocyte neuropeptide Y”（神经系统通过骨细胞神经肽Y诱导骨-脂失衡）的原创性研究成果。中南大学湘雅医院谢辉教授为该论文唯一通讯作者，张燕博士和陈春媛博士为该论文共同第一作者，刘祎伟博士、饶珊珊博士和谭艺娟技术员等为该论文的重要参与作者。中南大学湘雅医院为该论文的第一作者兼通讯作者单位。
骨质疏松症是一种常发于中老年人尤其是绝经后女性的全身性系统性骨骼疾病，以骨量减少、骨微结构破坏和易发生骨折为主要特征，并伴有骨髓腔脂肪堆积，但其具体机制仍需深入阐明。自主神经也被称为植物神经，包括交感神经与副交感神经。
谢辉教授团队研究发现：衰老或绝经后，交感与副交感神经失衡主要通过骨细胞而不是骨骼内其他细胞介导致使骨-脂失衡，发生骨质疏松症。骨组织中，交感神经主要递质去甲肾上腺素（NE）和副交感神经主要递质乙酰胆碱（Ach）的受体主要表达于骨细胞，而不是骨骼中其他细胞。骨组织中分布丰富的交感神经和副交感神经纤维，其末梢释放的NE和Ach通过作用于骨细胞表面各自的受体β2AR和M3R，分别刺激和抑制骨细胞生成神经肽Y（NPY），后者通过抑制cAMP/PKA/CREB信号通路下调骨髓间充质干细胞（BMSC）转录因子Tead1和Junb的表达，致使BMSC成骨分化减弱、成脂分化增强。在正常情况下，骨组织NE和Ach的含量处于相对稳定的平衡状态。在衰老或雌激素缺乏状态下，交感神经兴奋性增强、副交感神经兴奋性减弱，造成骨组织NE含量增加、Ach含量减少，刺激骨细胞过度生成NPY，后者致使BMSC成脂增加、成骨减少，导致骨-脂失衡和老年性或绝经后骨质疏松症。谷维素是一种从米糠油中提取的天然有机化合物，价格低廉，临床上可用于治疗自主神经功能失调性疾病。
谢辉教授团队研究证实，谷维素可在骨组织中抑制NE的生成、促进Ach的生成，从而下调骨细胞NPY产量，减轻老年性和绝经后骨质疏松症小鼠模型骨量丢失和骨髓脂肪堆积，并增强骨的力学性能。然而，谷维素对骨细胞NPY敲除小鼠的骨保护作用并不显著，表明骨细胞NPY是介导谷维素发挥骨保护功效的关键介质。该研究揭示了衰老、绝经、失眠、焦虑等易发生交感与副交感神经失衡的状态导致骨质疏松症的“神经-骨轴”新机制，提示良好情绪具有强大的骨保护功能。
骨细胞神经肽Y介导的“神经-骨轴”骨代谢调控模式图
谢辉教授团队长期致力于代谢性骨病的发病机制与防治研究。2014年，谢辉教授在导师曹旭教授、廖二元教授的指导下，率先揭示了骨代谢“三元调控”模式：骨血管-破骨-成骨偶联（Nat Med 2014, 20: 1270-8）。本研究则探明了一种由骨细胞NPY介导的“神经-骨轴”骨代谢调控新模式。综合上述两项成果，谢辉教授团队提出骨代谢“四元调控”模式：骨塑建和骨重建过程中，H型血管生成及其诱导的骨形成受到破骨前体细胞分泌PDGF-BB的调控，而骨细胞NPY对BMSC成骨与成脂命运的影响受到骨自主神经的调控，从而形成基于破骨前体细胞和骨细胞的骨神经-骨血管-破骨-成骨偶联。
基于破骨前体细胞与骨细胞的骨代谢“四元调控”模式图
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100808
Neuronal induction of bone-fat imbalance through osteocyte neuropeptide Y.pdf（点击下载）
Neuronal Induction of Bone-Fat Imbalance through-Supporting Information.pdf（点击下载）
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